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中药质量控制方法讨论区

2013年06月20日

中药质量控制方法讨论


中药质量控制是现代中药发展的瓶颈之一,
目前我国在现有标准中,中药材、中成药的质量标准大量限于鉴别外观、性状检查, 很少对其中有效成分进行检查。即使在建立成分测定的标准中, 所测成分大部分仅为1~2 个指标成分,而不是直接与疗效相关的有效成分。
怎么有效的,科学合理的制定中药的质量控制标准,欢迎大家讨论!
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色谱指纹图谱分析是一?#36136;?#20998;可行的质量控制模式,它可为中药材和中成药提供综?#31995;摹?#23439;观的和可量化的质量评价。
然而,根据中医药的理论和?#23548;?#20013;药尤其是复方中药,其中所含的?#25105;?#25104;分都不能代表其整体疗效,现在我们都是从某一个部位着手。以药效为指标,一旦将指纹图?#20934;?#26415;作为中药的检测手段,这将使以复方配伍为主要特点的中?#25509;?#33647;疗效更为可靠、质量更为可控,药效物质基础更为明确。
指纹图谱分析技术可以有效地量化检测出中药中的宏观质量信息,它与?#20013;?#30340;单一指标成分或活性成分鉴定相比,其所含的信息是综?#31995;?#22810;层次的和具体量化的,因此更为科学和合理,更为符合中药的药理,中药质量的最终检测标准也更为安全和有效。
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借鉴植物药的质量控制方式为中药所用
我在整理卡瓦胡椒资?#31995;?#26102;候,发现一些植物药的做法,值得中药借鉴。
卡瓦胡?#26041;?#24180;来成为西方国家最畅销的植物药之一,用于焦虑症的治疗,具有无成瘾性、耐受性好等优点。卡瓦胡椒中主要成分为6种结构相似的α-吡喃酮(α-Pyrone)类化合物,称之为卡瓦内酯(Kavalactone)。
kava质量控制较多的有两个方面:一是卡瓦总内酯,二是化学类型,所谓化学类型就是卡瓦内酯中6种主要成分的含量的排列顺序。有人做过系统的实验,不同产地的kava含这6种主要内酯相对比例是不同的,后?#20174;?#21457;?#21046;?#29992;途也有所区别,化学类型为246531的通常用作日常饮品,化学类型为426135的卡瓦胡椒可以使人产生短暂兴奋、愉快的生理作用,化学类型264531,传?#25104;?#20316;医药用途用于治疗泌尿生殖道的炎症等,化学类型256431则可以产生持久的兴奋效果。因此说明这6种主要内酯的相对含量对卡瓦胡?#36820;?#36136;量有着很大的影响。
给我们的提示是,在控制总成分含量的同时,应考虑主要化合物的相对含量的比例关系
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我曾经做个一个二类药, 在控制总成分含量的同时,我们选用一个主要化合物以其相对含量为指标,这也是新药报批的要求。
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  介绍现今几种中药含量的控制方法,可为中药质量标准的改进及提高提供一些基础

1 药材比例法
  本法系指成品若干ml或 g 相当于原药材若干重量的表示方法 。从目前看,大多数制剂都可以用这种方法表示 ,此法适用于药材成分不明?#36820;?#21046;剂 ,只能作为含量表示的一种过渡方法 ,所以这类制剂必须有固定成熟的生产工艺,严格的操作规程,才能 真正地体现药品的质量,否则药品的疗效将很不稳定,批与批之间,厂与厂之间,存在很大差异。如六味地黄丸等。
2 单体化学成分含量测定
  处方中,某一药材的化学成分已经明确,或者君药中有一单体成分含量较高,或检查方法稳定,其他成分干扰少者,多?#20040;?#27861;。这类检查方法相对复杂,因为测定单体必须对成分提取、分离,否则干扰多,操作过程损失多,易造成测量不准,所以科学的依据、成熟的检验方法是这类检查方法必不可少的。
3 以其中一类成分作为含量控制
  有些中药,其中单体成分含量都不太突出 ,或无好的检测方法,或含量较大的单体并不是起药效的主要成分,而有效成分大多为生物碱、挥发油、总糖、总苷、总黄酮、总有机酸,为保证此类成分的作用,可以利用这一类成分的检验作为整个药品的含量检测。
4 以某一元素含量表示
  这类表示方法较少,主要是以含氮量作为含量控制,检验方法多采用《中国药典》中的氮量测定法。
 5 以在某种溶剂中的浸出物重量作为含量控制
  这类中药主要是在提取过程中采用特殊溶媒,目前较常用的溶媒有?#29366;肌?#20057;醇、等,故可用成品在这些溶媒中的溶解度作为检验指标。最常用的是乙醇浸出物,当然也有检验在水中浸出物重量的,检验方法可参考《中国药典》中的附录《浸出物测定法》。
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对于中药的质量控制,不仅仅是人来控制而且一定程度上也需要标准的提高。
分析质量管理(A.Q.C.—Analytical Quality Control)及质量保证(Quality Assurance)已成为药物分析的一项重要的计划内容。对仪器、试剂、方法、操作技术等进行系统的分析质量管理,可监督分析质量所处的状况,引起警觉并推动人们去改?#21697;?#26512;工作的各个?#26041;凇?#21363;,分析质量管理的近期目的是通过对测定结果的分析,对?#20040;?#27979;定结果作出评价,并按照设定指标决定结果的取舍,以保证测定结果的质量。远期目的是通过质量管理可以发现?#22836;?#26512;造成“分析质量差”的原因,以便改进实验设计,提高测定质量。
A.Q.C.可分为内部质量管理(Internal QC)和外部质量管理(External QC)两种计划。内部QC是指实验室内部的质量检验,它也是保证实验室间结果(外部QC)有可比性的基础。在各实验室做好内部QC的基础上,由中心试验?#19968;?#21327;调实验室每年分发一、二次标准对照样品,并分类进行分析,然后综合各实验室提供的分析结果并进行统计处理,把结果及时送给各个实验室,从而发现一些系统误差并评价所采用的分析方法以及分析数据的质量。
应当指出:A.Q.C.工作本身只能是检验分析结果的质量,而不能直接改进分析结果的质量。

 

 

 

 
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我认为中药的质量控制的确是比较困难的,即使是单味药也存在着药物主要活性成分与主要含的化合物不一定统一的问题,更别?#30340;?#20123;主要活性成分不太清楚的了,?#28909;?#21322;夏。这主要是由于中药中的成分复杂,各个成分之间还可能存在着协同作用,复方就更复杂了,有的方子经过煎煮之后,原来几味药的主要成分都发生了变化,成为一些动态的不稳定的活性体系,所以这个问题非常麻?#24120;?#21363;使是指纹图谱也存在很多问题,一般指纹图谱的制作都是经过多个产地多个种药材的收集比较,再给出一份较完整的特征图谱。但即使是这样做过,采收时期、季节,提取方法,以及栽培种植的不同都会造成很大不同,而且,请别忘了,还有炮制加工这个中间?#26041;凇?#25105;个人认为GAP?#27426;?#23569;意思,这又不是种萝卜白菜,搞得象种田一样,广东那边的人参有的卖1块钱半斤,都有胡萝卜粗,还说是符合GAP的,这种拿来也没用。所以我认为中药的质量控制需要各个方面和?#26041;?#30340;提高,决?#19988;资隆?#24403;然仪器的进步?#22270;?#27979;手段的改进可以大大加快这一过程。
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光之翼 wrote:
我个人认为GAP?#27426;?#23569;意思,这又不是种萝卜白菜,搞得象种田一样,广东那边的人参有的卖1块钱半斤,都有胡萝卜粗,还说是符合GAP的,这种拿来也没用。

 

实施GAP的目的,是为了全面保证中药材的质量,控制中药材生产、加工等各?#26041;?#20013;影响药材质量的各种因素,中药材的质量,包括内在质量(即与药效相关的活性成分的含量水平)和外在质量(即无污染无重金属残留的绿色药材质量,个人认为是需要一系列的科研为基础的,首先是选址,最好是在道地的区域,其次是对土壤气候环境质量的评估,采收时间的科学确定等,目的有两个,一个是“质量稳定”,另一个是“药效高”,如果达不到这两点,高GAP还有什么意义呢?
把人参栽在广东,本身就不符合GAP的标准!

《中药材生产质量管理规范(试行)》
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中医药有自己独特的理论体系,为中华民族的繁衍作出?#21496;?#22823;贡献。传统中药是在中医药理论指导下的药用物质,?#36136;?#20855;我国特色、切实可行的创制新药的物质来?#30784;?#20013;药生产涉及到多个?#26041;冢?#20013;药材资源—中药饮片(包括炮制)—中药方剂组成—中药制剂—中成药。只要其中任?#25105;?#20010;?#26041;?#25511;制不好,就会最终影响产品的质量和临床疗效的有效性及安全性。

  中药尽管在国际上正逐步形成热点,而且以日本为首的发达国家正加强中药的基础性研究与中药质量保障体系的建设,但由于传统文化和认?#28193;系?#24046;异,其研究思路方法未脱离化学合成药物的框架;对中药药性理论内涵的认?#23545;?#19981;及我国的专家学者,加上在许多国家并未得到政府强有力的支持,对中药的基础性研究与中药质量保障体系的建设大都属民间机构活动,自然无法形成系统的研究体系。中药的基础性研究与中药质量保障体系的建设工作必然、也只能由中国人自?#21644;?#25104;。

  为了帮助大家了解中药质量保障体系和质量监控的有关理论和方法,我们从英特网上收集了一些相关资料,供大家参考。

     第一课 中药质量与质量控制方法概述     

     第二课 中药材及其饮片质量控制

     第三课 中药注射指纹图谱标准的实施与中药材GAP

     第?#30446;?中药指纹图谱质控技术的意义和作用

     第五课 论中药材市场产生假劣品的技术性原因 
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  中药的质量标准研究除少量采用形态法(包括显微)外,一般均用现代理化分析方法。直到1995年版药典,中药质量标准?#24418;?#26377;分子生物学理论和方法的应用,这与当今分子生物学的发展是极不相称的,也不利于中药自身发展及指导临床。譬如,大多数植物的初级或次级代谢产物,因其专属性强,又可与化学对照品比较测定,常作为中药质量标准或指标性成分。但是单一化学成分所携信息量有限,不同?#33258;?#31181;,亚种间常含相同成分,例如黄柏与?#23631;?#22343;含亚种间常含相同成分,例如黄柏与?#23631;?#22343;含小檗碱。同一品种在环境因素作用下?#37096;?#33021;含不同质和量的化学成分。至于动物类中药,由于缺乏特异的次级代谢产物,更难以某种“化学成分”进行专属鉴别。分子生物学研究决定遗传特征的信息大分子,包括?#27169;危痢ⅲ遙危?#21450;蛋白质,故可针对中药的物种进行鉴别和质量评价。以分子遗传标记进行中药鉴别,由于可以区别?#33258;?#20851;系的种、亚种甚至?#23588;?对环境因素有较大保守性,将会对中药的分类学、药剂学及质量标准研究产生极其深刻的影响。以中药物种遗传特征作质量标准或者作理化分析的补充,有利于保护地道药材,有利于临床根据中医理论用药,也有利于市场防伪。由于国外容易接受药材?#36136;?#36951;传特征的质量观念,反而不理解诸如小檗碱作为天然?#23631;?#36136;量标志的习惯,所以?#19981;?#26377;利于出口准入。对于动物类中药,甚?#37327;?#33021;成为解决专属鉴定的基本方法。
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质控指标的选择是中药质量控制的关键

什么是中药的活性成分,什么是中药有效成分(群),这些问题至关重要,对其认识的差异将导致研究方法的不同,最终导致质量标准及以其质量标准控制的药物活性都可能有很大差异。目前对中药有效成分的观点主要有:全成分论,多成分论和有限成分论。
全成分论[1]认为:从古?#20004;瘢?#29992;于临床的中药主要是药用动植物等原材料,无论汤剂或大蜜丸,都包含中药中所有能溶解吸收的成分,中药在实质上是指除药渣外所有可溶、可被吸收的成分,中药的药效,是这些复杂成分综合作用的结果。至于哪些成分有效,哪些成分相辅相成?#20219;?#39064;,由于中药成分的复?#26377;裕?#38590;以阐述明白。因此,唯有将中药的全部可溶性成份入药,才符合中医的传统理论和经验。
多成分论[2]认为:许多植物药已能分离鉴定出上百种化学成分,中药复方则更多,因此,有理由推论中药是个天然组合化学库(Natural Combinatorial Chemical Libraies, NCCL),其中的化学成分包括有效和无效化学成分,多种有效成分以低于它们中某一单体治疗剂量进入人体后,有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点(治标)?#22270;?#25509;靶点(治本),从而达到治疗疾病的目的。
有限成分论[3]认为:体内中药来源成分能够全部或部分地代表该药整体疗效,且数目相对有限,远非人们想象的那样繁多,因为,(1)中药中大部分成分低微,进入体内后达不到有效浓度;(2)煎煮?#27604;?#20110;热水成分仅部分溶出,脂溶性成分则溶出更少;(3)口服仅部分吸收。
以上观点均只?#20174;?#20102;中药的部分特征,?#23548;?#19978;,中药由调节机体功能的共同成份和具有特定生物活性的功效成分组成,共同成份如多糖、蛋白质等高分子物质和氨基酸,微量元素,维生素等?#22836;?#23376;物质,具有调节免疫、代谢等作用,是中药整体调节作用的物质基础?#36824;?#25928;成分如各种生物碱、皂苷、黄酮等具有特定药理活性的化学成分,其作用完全符合西药作用规律,不同成分间可以发?#26377;?#21516;、相加或拮抗作用,针对某一临床应用可有若干种(类)不同成分共同发挥作用。如冬虫夏草,为传统名贵滋补中药,其质量评价以往多用腺苷为指标[4]。现代医学研究表明:中药的补益作用与抗衰老、增强机体免?#21537;?#23494;切相关[5]。冬虫夏草中含有腺苷、鸟苷和尿苷等多种核苷类成分,而核苷类成分均有抗衰老和免疫增强作用[6],且天?#27426;?#34411;夏草中的核苷类成分主要来自大分子核(苷)酸的降解[7],因此,仅以腺苷作指标,难以准确?#20174;?#20908;虫夏草之功效。此外,冬虫夏草多糖具有抗氧化和免疫增强作用[8,9],是冬虫夏草补益作用的主要有效成分之一,应作为其质量控制指标。总之,为使质量控制既能充分体现中药特点,又能符合现代医药学的要求,中药质量控制的效应指标应包括具有整体调节功能的共同成分和具有特定生物活性的功效成分。
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中药色谱指纹图是一种综?#31995;摹?#21487;量化的鉴别手段,是当前符合中药特色的评价中药真实性、稳定性和一致性的质量控制模式之一。整体性和模糊性是它的基本属性。色谱指纹图应满足专属性(或称唯一性)、重?#20013;?#21644;实用性的技术要求。
色谱指纹图谱强调的是“准?#36820;?#36776;认(accurate recognition)” ,而不是“精密的计算”(precise calculation)”;比较图谱强调的是相似( similarity)而不是“相同identical) ” 。指纹图谱的作用主要是?#20174;?#22797;杂成分的中药及其制剂内在质量的均一性和稳定性。

色谱专家认为应该分离度越高越好,分出的峰越多越好;信息处理专家也认为给出的数据越多越好。但国际协调会议关于定量分析的精密度和准确度的问题说“分析的结果并非越精密越准确越好,而是达到分析对象的要求即可” 。引申过来可不可以说指纹图谱的峰不是越多越好,而是达?#28966;?#25104;指纹特征的目的即可,不少中药成分都很复杂,复方制剂更加复杂,指纹图谱是质量标准的一部分,我们不得不在提高分离度与普遍的适用性之间平衡得失。药材一般单一成分峰不能构成指纹(如芍药昔),但在复方制剂中,处方中某药材最具特征的成分可以构成复方制剂指纹图谱的组成部分。总之,一切以品种特点、基础研究、试验条件和主要目标而定。
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顶,中国中药要想出国门,就必须现代化,而现代化就包括指纹图谱,在广州2001年由谢培山主持过关于指纹图谱的国际研讨会,哪位需要有关资料,我可以提供。QQ102419535。tel:13710964566
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质量稳定的原料是生产质量稳定的产品的先决条件,没有质量稳定的中药材,难以生产出质量稳定的中成药。中药活性成分大部分为生物体内次生代谢产物,少数为初生代谢产物。生物体由于受产地、气候、生态环境、栽培或养殖技术等因素影响,相同种类的生物体,其体内的代谢产物往往有一定的区别,有些有明显的差异,而且大部分中药材需要经炮制、加工后再入药。不同的炮制、加工方法对中药材的成分也有明显的影响,由此造成中药材的质量不稳定。目前常用中药材大部分为野生品,野生中药材的质量受产地和环境因素影响更大。如肉苁蓉,不同产地的商品,所含的有效成分松果菊苷(echinacoside)和类?#28193;?#40635;苷(acteoside)含量差异很大。目前中药材的栽培仍以农户的各家各户栽培为主,所产的药材质量也有明显的差别。如黄芪,在同一个县,甚至同一个乡,各家所产的中药材的化学成分的种类和含量也有一定的差别。
  中药注射剂具有高效、速效等优点,但由于中药材的质量不稳定,导致当前中药注射剂的疗效和质量不稳定、安全性差。为了提高中药注射剂的质量,国家药品监?#28966;?#29702;局在2001年初颁发了《关于加强中药注射剂管理有关事宜的通知》(以?#24405;?#31216;《注射剂管理》),要求中药注射剂所用的中药材,在固定产地的前提下,制定指纹图谱。根据该通知精神,2001年8月份颁发了《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》(以?#24405;?#31216;《指纹图?#20934;?#26415;要求》)。本文从注射剂用中药材指纹图?#20934;?#27979;标准制定入手,阐述建立中药材GAP基地的重要性。

  一、注射剂用中药材指纹图?#20934;?#27979;标准的制定,要求中药材必须达到GAP规范
  中药注射剂为现代中药制剂之一,近年来各制药企业和研究单位及生产注射剂的厂家与中药注射剂产量,有明?#26685;?#38271;的趋势,但由于中药注射剂所含成分复杂,目前普遍采用的单指标有效成分或指标性成分的定性、定量质控方法难以确保许射剂的临床疗效,更有部分毒副作用的成分难以检测,造成当前中药注射剂经常出现?#29616;?#30340;毒副?#20174;Γ?#32473;患者的人身安全带来很大的威?#30149;?#20013;药注射剂的疗效和安全性不稳定,除了部分工艺不稳定外,主要是由于所用药材的质量不稳定。如药材所含化学成分的种类和含量的变化,造成疗效的不稳定;药材产生新的毒性成分或霉变、变质等原因,给注射剂带入难以检测的毒性成分。因此,中药注射剂的质量,必须从源头抓起,要求中药注射剂用药材在固定中药材品种、产地和采收期的前提下,制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。
  目前市场?#31995;?#37326;生中药材,其品种混杂,特别是《药典》或《药品标准》上规定均多来源品种,一般在市场都是多品种混杂流通,有些甚全不同科、属的品种混杂。如黄芪有2个品种流通,大黄有3个品种流通,透骨草有10多个不同科、属的品种同时流通,蒲公英有同属20~30个品种在各地同时流通。因此,野生中药材难以实现固定品种的要求。由于野生中药材的分布广泛,各地用的习惯不同,野生中药材的产地、采收期、产地加工和炮制方法难以固定。目前我国栽培的中药材主要以农户栽培为主,其栽培、采收、加上、炮制均无严格的技术指导,属于粗旷型生产。
  《指纹图?#20934;?#26415;要求》规定注射剂用中药材指纹图谱与标准图谱比较,其指?#21697;?#24517;须基本一致,标准图谱?#31995;?#25152;有共有指?#21697;?#19981;能缺少,新出现的指?#21697;?#21363;非共有峰的总面积不得大于总峰面积的10%;要求各共有峰的面积比值必须相对固定,即中药材的供试品图谱中各共有峰面积的比值与标准指纹图谱各共有峰面积的比值比较,单峰面积占总峰面积大于或等于20%的共有峰,其差值不得大于±20%;单峰面积占总峰面积大于或等于10%的共有峰,峰面积比值不作要求,但必须标定相对保留时间。由于中药材成分的多变性,以及当前商品药材质量的不稳定性,用于药品生产的中药材应?#20040;?#21040;指纹图谱的标准要求。

  二、注射剂用中药材指纹图?#20934;?#27979;标准的制定,为GAP规范生产的中药材提供了新的市场
  建立中药材规范化栽培基地,全面提高中药材的质量,是我国几代中药工作者始终不渝追求的目标。我国政府一直重视中药材的栽培和中药材质量的提高,从50年代开始就大力发展中药材的栽培,特别是近年来,为了推动我国中药现代化工程的实施,经贸委、科技部、国家中医药管理局和国家药品监?#28966;?#29702;局大力推行中药材的GAP栽培基地建设,有关领导多次明?#20998;?#20986;中药注射剂指纹图?#20934;?#27979;标准的实施,其目标是抓中间、促两头,即抓中药注射剂指纹图?#20934;?#27979;标准,促进中药材GAP栽培基地的建设和中药注射剂质量的提高。因此,注射剂用中药材指纹图?#20934;?#27979;标准的实施,将为按GAP标准栽培的中药材提供广阔的市场。各栽培基地在选择栽培品?#36136;保?#20063;应优先考虑注射剂用中药材。

  三、实施中药材GAP是中药产业发展的必然趋势
  1.提高并完善中药质量标准,促进GAP基地的建设
  近年来,随着我国中药科技和检测仪器、技术的发展,中药的有效成分研究、中药的质量评价体系已由单一有效成分或指标性成分检测体系,向与药效和毒性相关的多指标或化学指纹图?#20934;?#27979;体系发展。指纹图谱目前被国际上认为是植物药和中草药质量控制的最有效的方法。我国已在中药注射剂中首先实施,预计不久的将来一定会推广到口服制剂和其他制剂,同时中药材的指纹图谱随着研究的深入和完善,也将逐步收入国家标准。因此,质量标准的提高与完善,将有效地促进GAP基地的建设。
  2.开拓国内外市场,促进GAP的实施
  目前我国有中药生产能力的企业达2000多家,中成药品种达8000余种。这些品种中,大部?#36136;?#22810;家生产。近年来新报批的中药新药,尽管是独家生产,但其处方往往与很多老品种大同小异,没有明显的特色。因此,今后的中成药市场竞争将越来越激烈。目前中成药的市场开拓主要靠广告效应和回扣手段,但随着市场的规范化和民众对广告认识的提高,相信在不久的将来,中成药的市场将主要靠产品的疗效和质量来开拓。
  我国即将?#23588;隬TO,从表面上看中药开拓国?#36866;?#22330;将迎来前所未有的大好时机。但近年来国外植物药产业的?#20284;穡?#35768;多大型国际制药集团都?#36861;?#28041;足植物药产业,凭其强大的科技力量、雄厚的?#24335;?#23454;力?#22836;?#23500;的市场运作经验,很快会?#21058;?#26893;物药或汉方药的国?#36866;?#22330;。加之目前国际上多家大型植物药企业的合并或兼并,国?#25163;?#29289;药市场的垄断局面已初见?#22235;摺?#32780;我国目前的中药企业规模都很小,惯于单兵作战,缺乏国?#36866;?#22330;运作经验。中药产品从基础研究、质量控制、?#21015;?#35832;方面都很落后,在国?#36866;?#22330;竞争中几乎没有优势。因此,中药国?#36866;?#22330;的开拓,必须有疗效确切、质量稳定、?#21015;?#20808;进的中药产品。另外,国?#36866;?#22330;对中药、植物药重金属和农药残留量的限量要求,也促使中药材生产必须按GAP的规范要求,才能得到发展。
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强烈支持cpuwjb申请中级?#25509;眩琧puwjb为大家作出了不少贡献,开辟了不少有意义的话题版块,强烈支持。
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没有一个方法是万能的。
对于一个中药材的指纹图谱,例如我们说马钱子的指纹图谱:假若其HPLC指纹图谱里有1-25个峰,那么我们?#36947;?#38754;某些峰是越高越好呢,还是其越小越好呢?一个指纹图谱应用于中药(材、饮片、成药)的质量控制,我认为必须要有很好的化学、药理基础工作做在前头的,没有这一前提,又有什么意义呢?
还有象有多种药效的中药,用其不同作用时所用其有效成分不同,我们?#25351;?#22914;何来制订其指纹图普呢?
正所谓路漫漫其修远兮,吾将上下而求索!
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色谱指纹图谱分析是一?#36136;?#20998;可行的质量控制模式,可是执行起来不是很容易的。光建立标准图谱就不是一朝一夕的事。再说了,用这种方法来鉴别中药,全国有多少实验室能执行?如果每个市(肯定还不够用)建立一个工作站要多少人民币?目前经济条件下,政府不可能来超前?#24230;?#30340;,必须结合其它方法建立行之有效的管理办法,GAP只是一个有益的?#23548;?#33021;从源头管好中药质量,虽然作用有限,但是,一个GAP就够目前的中药材产?#21040;?#21463;的,要真正做到GAP,我国的中药材产?#21040;?#36824;有很长的路要走。再说饮片,虽然管理严了,但质量目前没有什么大的改观,它的加工方法与工业规模化生产是有冲突的,加工过程中的随意性很大,整个加工过程应该标准化;中成药的生产也不是很好,生产企业良莠不齐,以原药材直接投料不在少数,而且缺乏有效的质量控制方法,目前状态下只能以强化监?#28966;?#29702;为主。必须强化中药基础研究,必须用新的符合中医传统理论的方法来研究,?#28909;?#29992;统计学的方法借助超大规模的电子计算机系统来建立中医病理模型,用“整体”的办法来研究中药及成方制剂,打破单一成份的?#38469;?#31561;等,看能否有重大?#40644;啤!?BR/>--------------------------------------------------------------------------------
第八届全国大学生“挑战杯”获奖作品(获港澳地区一等奖)节选:

我们认为,对于单味中药,可以选取若干主要的,独特的药理作用,然后通过一系列的药理实验,?#39029;?#21508;药理作用的主要药效物质或有效的部位,从而得到中药质量控制的指标。这一点和以前的思路有所不同,以往是单纯的考虑中药中的主要化学成份,因为含量高易得易测定,或者与该中药的某一药理活性相关,便把其作为质量控制的指标,归纳起来是“中药——化学成分——质量控制指标”线路,以化学成分为中心,药理作用为辅。有时候发现控制的指标并不能科学的全面的评价药材的好坏,只是一个“指示性成分”。我们提出的思路是“中药——药理作用——效应物质基础——质量控制指标”,以中药的药理作用为中心,化学成分为辅,将会给全面科学的控制中药质量带来可能。

ICMS (Institute of Chinese Medicine Science, University of Macau)中药质控思路图:

ICMS控制模式.JPG (47.47k)
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中药的质量控制的确是个难题,因为各组分与疗效之间的研究欠?#20445;?#25351;纹谱图对中药的鉴别有效,但你就是证明它是道地药材,就是合乎所谓标准的药材,又能怎样,你能证明它就是有确切的疗效的吗? 为此需要研究各单一药材各组分的疗效,这可能还不行,还要研究组分之间的相互作用及其疗效,以及药材配伍后各组分得变化情况。 现在指纹图谱大家都在搞,有人搞DNA的,有人搞HPLC, TLC,IR等,一片混乱。为什么,我觉得是药理研究跟不上,在组分/疗效不甚明朗的情况下,简直就是盲人摸象,各说各的对。
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  下面是我在作中药注射剂指纹图谱工作中发现的问题发出来供?#25509;?#20204;讨论和参考:
  柴胡注射液在国内已应用了数十年,其含量测定为UV法,规定了其吸光度下限。我购买了国内两家著名药厂的产?#26041;?#34892;药效学实验,结果一个药效显著,另一个与生理盐水比较无显著差异,但二者的吸光度均符合标准。
  接下来我又购买了国内二十余个产地的药材,分别制成注射液,并尽了GC,结果多数产地药材的GC色谱图中,峰面积最大的为糠醛,而糠醛为一有毒物质,可以产生过敏?#30830;从Γ?#25105;怀疑临床报道的多起柴胡注射液的不良?#20174;?#21487;能与糠醛有关;我?#25351;?#36827;了提取工艺,使制得的挥发?#22270;?#20046;不含糠醛,并比较了两种注射剂的药效,发现不含糠醛的药效反而稍好(但统计学无显著性差异),如此说来目前市售柴胡注射液中含量最高的可能为糠醛,但糠醛可以作为指标性成分吗?
  中药指纹图谱是好东西,但路漫漫其修远兮,吾们将上下而求索。
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中药质量控制中标准指纹图谱的确定是基于同一产地,同一季节,同一批次而来还是多个产地不同批次。同一中药材的指纹图谱会由于上述原因产生较大变化,但这?#30452;?#21270;是由中药本身带来的呢,还是由于实验仪器带来?
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very very good!
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指纹图?#20934;?#25216;术参数
(1)指纹图谱
根据供试品的检测结果,建立指纹图谱。采用高效液相色谱法和气相色谱法制定指纹图谱,指纹图谱的记录时间一般为1小时;采用薄层扫描法制定指纹图谱,必须提供从原点到溶剂前沿的图谱;采用光谱方法制定指纹图谱,必须按各种光谱的相应规定提供全谱。对于化学成分类型复杂品种,必要时可建立多张指纹图谱。
指纹图谱的建立:根据10批以上供试品的检测结果所给出的相关参数,制定指纹图谱。
(2)共有指?#21697;?#30340;标定
采用色谱方法制定指纹图谱,必须根据参照物的保留时间,计算指?#21697;?#30340;相对保留时间。根据10批以上供试品的检测结果,标定中药材的共有指?#21697;濉?#33394;谱法采用相对保留时间标定指?#21697;澹?#20809;谱法采用波长或波数标定指?#21697;濉?BR/>(3)共有指?#21697;?#38754;积的比值
以对照品作为参照物的指纹图谱,以参照物峰面积作为1,计算各共有峰面积与参照物峰面积的比值;以内标物作为参照物的指纹图谱,则以共有指?#21697;?#20013;其中一个峰(要求峰面积相对较大,较稳定的共有峰)的峰面积为1,计算其他各共有指?#21697;?#38754;积的比值。各共有指?#21697;?#30340;面积比值必须相对固定。中药材的供试品图谱中各共有峰面积的比值与指纹图谱各共有峰面积的比值比较,单峰面积占总峰面积大于或等于20%的共有峰,其差值不得大于正负20%;单峰面积占总峰面积大于或等于10%,而小于20%的共有峰,其差值不得大于正负25%;单峰面积占总峰面积小于10%的共有峰,峰面积比值不作要求,但必须标定相对保留时间。未达基线分离的共有峰,应计算该组峰的总峰面积作为峰面积,同时标定该组各峰的相对保留时间。
(4)非共有峰面积
中药材供试品的图谱与指纹图谱比较,非共有峰总面积不得大于总峰面积的10%。
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新药质量标准

药品不同于一般产品,是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质。因此,药品质量好坏直接关系着人们的身体健康和生命安全。为保证药品质量,必须制定出每种药品的管理依据,即药品质量标准,并对药品质量进行全面控制(从研究、生产、贮存到使用各个?#26041;冢?#20197;确保用药的安全有效。自60年代以来,鉴于药品安全总是的突出,各国政府和世界卫生组织对药品质量都很重视,先后组织了大批科研、生产、临床使用和管理单位对药品的安全性和有效性进行了深入探讨,制订了相应的药品管理法规,公?#21058;?#19968;些能对药品质量控制的全过程起指导作用的法令性文件,计有:为确保实验研究质量与实验数据准确可靠的《实验室工作质量管理规范》(GLP);为生产出全面符合质量标准的药品的《药品生产质量管理规范》(GMP);为保证药品在运输、贮存和销售过程中的质量和效力的《药品供应质量管理规范》(GCP)和保证临床资?#31995;目?#23398;性、可靠性和重?#20013;?#30340;《临床工作质量管理规范》(GCP)。我国卫生部和国家医药管理总局为加强新药的临床、鉴定和审批等管理工作,促进新药的发展,保证新药的质量,先后制订和修订了《新药管理办法》,把新药的质量标准列为新药审批的内容之一,要求研制单位在研究新药及其生产工艺的同时,必须制订出新药及其制剂的质量标准草案,经批准后方能进行临床试验和工厂试生产;对加强"全面控制药品质量"的科学管理的四个主要方面(GL?#23567;ⅲ牽停小ⅲ牽櫻小ⅲ牽茫校?#26377;的已在研定实施,有的条例尚在拟订中。

药品质量标准对药品的质量规格及检测方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据。这里既有认真细致的技术措施,又有原则性问题。

一、 制订新药质量标准的原则

一个正在研究的新药,经临床前有关工作准备进入临床试验,应根据研究中发现的问题和评价的结果,制订出临床用药的质量标准,以保证临床用药质量的均衡性,这对保证临床试验的安全和得出正?#26041;?#26524;具有重要意义。临床用药的质量标准也为今后中试以至投产的质量水平,并修订制订正式质量标准提供了依据。可按下列原则制订质量标准。

(一) 要确保药品的安全性和有效性

新药质量标准是衡量新药质量而作出的具体规定,要充分体?#20013;?#33647;的特点,树立质量第一的观点,抓住影响新药质量的几个主?#26041;冢?#20316;出明?#36820;?#35268;定。首先要保证新药的纯度,通过对外观性状、理化常数,杂质检查和含量等有关规定来保证药品的质量。杂质检查是控制药物质量的一个重要方面,要有针对性地制订检查项目,探明其对人体危害的程度,并规定其允许限量,危害健康的要严加控制,原则上内服药要求严些,注射用药和麻醉用药更严。有效成份的含量是?#20174;?#33647;物纯度的重要标志,应明确规定其含量限?#21462;?#23545;制剂的内在质量要有明?#36820;?#35201;求,如新药的固体制剂应根据不同情况规定测含量均匀?#21462;?#20307;外溶出?#21462;?#29978;至生物利用度等。注射剂要严格检查澄明?#21462;?#26080;菌、热原等,以保证用药安全有效。新药的质量标准中还应对影响该药稳定性的因素采取一些措施,如在包装、贮存条件上作出规定,以加强防患。

(二) 要符合国家药典或其他法定标准

根据药品使用和生产的广泛和成熟程度,《药品管理法》规定,药品分为两种标准,即国家药品标准和省、自治区、直辖市的药品标准。前者包括中国药典和卫生部颁布的药品标准(简称部颁标准),在全国?#27573;?#20869;起法定作用;后者为各省、自治区、直辖市有关卫生行政部门制订的药品标准,只限在相应的地区起法定作用。第一、二、三类新药由国家卫生部审批,应严格按照中国药典和卫生部的要求,制订新药的质量标准,按中国药典的格式及使用的术语进行书写,力求规范化。需要在国际?#27573;?#20869;使用交流的新药,应按有关国际标准制订。

(三) 要结合实验研究和中试生产的?#23548;?/P>

新药质量标准是对新药系统评价基础?#31995;?#39640;度概括,是根据实验研究、临床试验和中试生产三方面的结果制订的。因此,?#26377;?#33647;评价开始,就要有目的、有计划地收集和积累有关药品质量问题的资料,及时发现问题并及时解决,为制订新药质量标准提供依据。

药品的质量与生产工艺有密切的关系。中试生产所用的原材料、溶剂等的质量以及最终产品的纯化往往与实验研究不尽相同,有可能产品达不到实验研究的规格和纯?#21462;?#21046;订新药质量标准时,则要全面考虑、宽严适度,做到合理性和可行性。应在保证药品安全性、有效性的前提下,根据实验研究资料,结合中试生产的?#23548;是?#20917;,制订出?#28909;?#20445;药品质量,又能符合生产?#23548;剩?#24182;难促进生产的新药质量标准。

(?#27169;?把检测手段的先进性和可行性结合起来

随着现代分析技术的发展,药品检测手?#25105;?#24050;由经典法向仪器化、自动化方向推进,从凭感观到尽量用参数。现代分析技术有快速、灵敏、专一的特点,但需要特殊的仪器设备,有些在我国国情条件下,?#24515;?#20197;普及推广。经典方法如容量法、分光光度法等,简便易行、准确度高,不受设备条件的限制,在当前的药检工作中,仍占有一定的地位。选择检测方法,既要积极采用现代分析技术,又要结合药检工作的?#23548;是?#20917;,?#20005;?#36827;性和可行性结合起?#30784;?#24403;然,随着仪器设备的逐步普及,现代分析技术在药品检测工作中的应用将会与?#31449;?#22686;。美国药典22版各项分析方法的应用中,色谱法和光谱法处于最重要的地位,尤其是高效液相色谱法(HPLC),在所有的含量测定方法中应用频?#39318;?#39640;。所收载的应用气相色谱法(GC)中,除常规的GC法外,还有衍生GC法、裂解GC法和顶空毛细管GC法。核磁共振法也已作为法定检测手段。22版还首次在附录中收载了质谱法(MS)和扫描电子显微镜法(SEM)。中国药典?#20445;梗梗?#24180;版中高效液相色谱法、电泳法、原子吸收分光光度法和荧光分析法等也已列为法定检测手段。

二、 新药质量标准草案和起草说明

根据新药研究的不同阶段制订相应的新药质量标准。按照《新药审批办法?#36820;?#35268;定,要经过三个阶段:(?#20445;?#20020;床研究用药品质量标准草案,即申请新药临床试验的质量标准,仅适用于临床试验阶段。(2)生产用药品质量标准草案,即申请新药审批的质量标准,是前一标准的补充,工厂试生产的药品?#22836;?#21512;该标准,仅限于在一定?#27573;?#20869;使用。(?#24120;?#27491;式的药品质量标准。在新药试产、试用期中,除继续考察新药的质量和稳定性外,要广泛收集临床试用期间有关药品安全性和有效性的问题,不断?#30001;?#23545;新药性质和作用的了解,逐步修订,使原有的药品质量标准日臻完善。转为正式生产时,应制订药品的正式质量标准,作为药品出厂的依据。

(一) 新药质量标准草案的内容

一个比较科学、完整的新药质量标准应能全面地?#20174;?#26032;药评价的各个方面,除药学评价的结果外、药理学、毒理学、药代动力学以及临床试验的资料者是制订新药质量标准草案的重要依据,是多种学科研究工作的综合。具体内容包括:新药的质量规格、检测方法和临床应用三个方面。

?#20445;?原料药的质量标准草案

(?#20445;?名称:包括中文名、汉语拼音名、英文名和化学名。

(2) 化学结构式、分子式?#22836;?#23376;量。

(?#24120;?含量限度:新药按含量测定项下规定的方法测定,应含有效物质的限?#21462;?#20026;了正确?#20174;?#33647;品的含量,一般采用按干燥品计算含量,用百?#36136;?#34920;示。

(4) 性状:记载新药的外观、色泽、臭、味?#25381;?#37240;、碱、氧化剂、光或在空气中变化的性质;不同溶剂的溶解度;有关的物理常数,如熔点、沸点、比旋?#21462;?#25240;光?#30465;?#21560;收系数等。

(?#25285;?鉴别:记载新药的鉴别方法。常用专属性强、重?#20013;?#22909;的特征性化学?#20174;Γ?#22914;显色?#20174;?#21644;沉淀?#20174;?#31561;;或用光谱法,如紫外的最大和最小吸收波长、2-3个特定波长处的吸收比值、红外吸?#23637;?#35889;以显示新药的特征;也有用测定衍生物熔点的方法进行鉴别。

(6) 检查:记载新药的检查项目、方法和限量。包括水溶液的酸碱性、澄清?#21462;?#29983;产和贮存过程中可能含有并须控制的有关杂质和一般杂质,如起始原料、中间体、副产物、异构体、残留溶剂、降解产物等和水份、灰份、一般无机杂质、重金属、砷盐等。

(7) 含量测定:记载新药中有效成份含量的测定方法,根据新药的结构和理化特性选用具一定专属性、准确度高的定量分析方法。

(8) 类别:指新药作用的类别,阐明其与主要用途密切相关的药理作用。

(9) 剂量:记载新药的给药途径和常用剂量,毒剧药应规定极量。

(?#20445;埃?注意:记载主要的禁忌证和副作用,一般的从简,或列入使用说明书。

(?#20445;保?贮藏:记载对新药贮存和保管的基本要求(易变质的应规定有效期)。

(?#20445;玻?制剂:记载该新药的制剂品种。

2. 新药制剂的质量标准草案

(?#20445;?名称:制剂的中文名、汉语拼音名和英文名。

(2) 含量限度:记载制剂中主工的含量限度,以标示量百?#36136;段?#34920;示。

(?#24120;?处方?#21512;?#32454;列出处方的成份及其定量组成,包括主药(复方制剂为所有活性成份)及辅料。

(4) 性状:记载制剂的外观质量、物理性状?#22270;列?#30340;稳定性。

(?#25285;?鉴别:记载对制剂中主药的鉴别方法,采用专属性强的化学?#20174;?#25110;色谱、光谱法。制剂中主药的鉴别不得受辅?#31995;?#24178;扰;如为复方制剂,各主药间应互不干扰或显示相同的?#20174;Α?#37492;别方法尽可能与原料药的致。

(6) 检查:除按药典制剂通则中规定的有关?#21015;?#30340;一般检查项目外,还应结合新药制剂的特点,有针对性地规定检查项目。如易分解的制剂订入降解产物检查,并规定其限度;小剂量的片剂、膜剂、胶囊剂及注射用无菌粉末等应增订单剂的含量均匀度检查;药物溶解性能较差、体内吸收不良、治疗量与中毒量相接近及控释(包括缓释、速释)的口服固体制剂应增订溶出度及?#22836;?#24230;检查等。

(7) 含量测定:记载对制剂中主药的含量测定法,选用专属性强、灵敏度高的定量分析方法。方法不得受共存物(辅料、复方中其它有效成份、可能的降解产物)的干扰。

(8) 类别、剂量、注意等一般同原料药。

(9) 规格:指单位?#21015;?#20013;主药的含量。规格要与常用剂量相适应,方便临床应用。

(?#20445;埃?贮藏:一般同原料药。有些制?#21015;?#29305;别注明贮存保管要求和有效期等。

《ICH-质量的技术要求》中也制订了新药(化学原料药及其制剂)在投放和贮存期中用于保证其质量的技术规范(Specifications),内容包括检测方法及验收标准。技术规范指出,除列性状、鉴别、杂质检查及含量分析等一般性检测项目外,要根据具体情况逐考虑增加一些专一的检测项目,如原料药有物化性质,粒度大小(当显著影响其制剂的溶解速率,生物利用度和/及稳定性时)及固态形式(当影响制剂的质量、性能、生物利用?#28982;?#31283;定性时)等;制剂则随不同?#21015;?#26377;溶解度/?#22836;哦取?#30828;度/易碎性、含量均匀?#21462;?#25239;微生物/抗氧化?#26639;?#21058;含量、流变性及比重等。

(二) 关于起草说明
制订新药质量标准的同时,应编写起草说明。起草说明是对制订新药质量标准的详细注释,充分?#20174;?#21046;订新药质量标准的过程,有助于判断所订质量规格的合理性及各种检测方法的可靠性。

原料药质量标准的起草说明:

(?#20445;?说明规定新药含量限度的依据。根据新药的性质、生产?#23548;?#21450;所选用测定方法的准确度合理制订。

(2) 说明制订新药各性状要求的依据、测定方法,并列出实验数据。

(?#24120;?说明各鉴别项目选定的理由。凡用特殊化学?#20174;?#20316;鉴别的则详细叙述?#20174;?#21407;理;如用色谱法或光谱法作鉴别的,则应提供对照品及其图谱,并说明试验用仪器型号和实验条件,用衍生物的熔点作鉴别时,也应提供对照品。各个项目均应列出实验数据。

(4) 说明各检查项目选下的理由。详细叙述各有关(特殊)杂质检查项目的方法原理、灵敏度以及所定限度与灵敏度之间的关系,用实验数据说明方法的可靠性和规定限度的合理性,并提供所需的杂质对照品,列出边续生产五批产品的检测数据。

(?#25285;?详细叙述含量测定方法的原理、精密度和准确度,列出实验数据及连续生产五批产品的测定数据。如必须用分光光度法测定原料药的含量,应提供纯度高的对照品(标准品),吸收系数的数据要求用5台不同型号的仪器测得并经统计处理所得的结果。

(6) 关于杂质对照品及供含量测定?#20040;?#24230;高的对照品(标准品)要另附资料。后者要详述其制备、精制方法、理化常数、纯度检查和含量测定所采用的方法及其实验数据,并附有关图谱,其纯度要求高于原料药的标准,含量应在99.5%以上。

(7) 各项检测所用试药、试液、缓冲液、指标剂、滴定液等一般应采用?#20013;?#29256;药典所收载的品种及浓?#21462;?#24403;有特殊需要可另行制订,但要列出对比数据,并说明理由。

(8) 其它需要说明的问题

制剂的起草说明基本与原料药相似,需增加下述内容:

(?#20445;?列出实验数据说明鉴别方法不受处方中辅?#31995;?#24178;扰、复方制剂各主药间?#19981;?#19981;干扰。

(2) 详细叙述各检查项目选定的理由。固体制剂应结合生物利用?#28982;?#28342;出?#20154;?#26126;新药制剂疗效的可靠性及?#21015;汀?#22788;方、制造工艺的合理性。

(?#24120;?详细叙述含量测定方法的原理。通过按处方精密配制的模拟制剂进行的回?#31456;?#27979;定数据,?#27492;?#26126;测定方法的可靠性,列出实验数据。

结合?#21015;?#29305;点、主药含量、生产工艺、测定方法和给药途径等因素,说明制订含量限度的依据。
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中药的质量控制应当从源头即种植做起,从源头上保证中药材的质量,目前尚没有一套完整的方案来保证中药的质量,这主要有以下几个方面的问题:
1.中药材的种植在一个相对开放的系统中,各种条件尤其是气候条件难以控制和把握;
2.中药的生产是一个相对粗放的生产过程,我们在制定山茱萸各个生产?#26041;?#26631;准操作规程的过程中?#22836;?#29616;,很多生产过程都留有一定的旷度和余地,因为在大田中很多是人的操作过程,很难做到标准一致;
3.目前药典对中药有效成分只是做了一个下限的规定,而没有上限的规定,这不可避免的造成了中药材质量的参差不齐;如果其不作为西药的原料药?#20174;?#30340;话,有效成分含量高并不见得就是好事;
4. 中药的药效是一个综合?#20174;?#36807;程,目前有很多中药还没有搞清楚其作用机理和有效成分,指标成分并不能代表有效成分。
因此,建议结合数学中的模糊聚类系统,建立中药材各种次生代谢产物的模糊综合评判系统来综合评价药材及药品的质量。
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求教!
我正在用HPLC-PDA做芍药的指纹图谱,所得色谱峰中,发?#21046;?#20013;有7个峰的矢量光谱图几乎可以重叠(含芍药苷),可以认为,它们有相同紫外吸收基团,请教各位师哥:芍药中究竟含哪些“ ***芍药苷”?
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指纹图谱的关键是从源头控制,GAP 的实施是个很好的措施
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中药新药申报中质量标准的技术要求:(有几点细的要求)
1含量测定
单味药材有效部位含量测定要有两个:有效部位的含量(主要用UV并需>50%)和单一成分的含量(主要用HPLC)
2注射剂的含量限度(除辅料外总固体量限度):
1、药材:
肌注:不低于20%
静脉:不低于25%
2、有效部位:
肌注:不低于70%
静脉:不低于80%
3强光照射试验
单一成分、有效部位制成的制?#21015;?#35201;做,复方制剂不要求
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单纯的一个?#22270;?#20010;方法是担当不起质量控制的大任的,指纹图谱不过是长长的质量控制连锁?#31995;?#19968;个?#26041;?仅仅从一些数字?#27492;?#26126;问题无疑是本末倒置,质量的控制应该是涉及到众多的?#26041;?一大堆的G*P都是保证中药质量的必要手段,好的产品是经过严密的设计而产生的,如果仅仅盯在指纹图谱上,那就有些苍白了,请大家也多思考一下除了关注指纹图谱以外我们还有很多?#26041;?#27809;有完善.

来源:三原天域生物制品有限公司

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